近年来，同源重组缺陷（homologousrecombinationdeficiency，hrd）在癌症生物学中受到了广泛，因为在不同癌种中观察到这种dna修复中的缺陷可能对治疗效果产生影响。
那么，hrd究竟是什么，作用机制是什么，其相关肿瘤的治疗方式是什么？今天带你一文读懂hrd。
要想读懂同源重组缺陷（hrd），先要明白同源重组（hr）是什么。
同源重组（homologousrecombination，hr）是一个高度保守的过程，在dna修复、dna复制、减数分裂染色体分离和端粒维持中起着重要作用。这个过程不仅创造了遗传多样性，还保持了dna序列的稳定性。
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同源重组是减数分裂中一种引入遗传多样性的机制，其中来自父系和母系的配对染色体相互交叉，导致两条dna链之间的遗传物质交换。同源重组也发生在有丝分裂中，它通过精确修复dna双链断裂和正常细胞代谢过程中遇到的其他损伤来促进dna的稳定性。
辐射、有毒物质、空气污染等各种原因均可能会导致dna损伤，含有生存所需遗传物质的dna序列可能会丢失，从而导致严重后果。这正是同源重组修复系统发挥作用的时候，它以未受影响的姐妹染色体作为模板，来修复丢失的dna序列。
由于癌症是基因组疾病，且基因突变是癌症发展所必需的，因此，同源重组修复系统在癌症生物学中尤其重要。若双链dna未能成功修复，将导致基因组不稳定，而累积的突变、染色体畸变和不受调控的细胞分裂，最终会导致细胞的凋亡。
dna发生损伤时，若无法正常通过同源重组（hr）修复通路来修复，即为同源重组缺陷（homologousrecombinationdeficiency，hrd）。一些已知的编码同源重组蛋白的基因有：brca1、brca2、atm、atr、bard1、blm、rad51等。其中，编码同源重组蛋白的brac1和brca2的体细胞突变因为涉及遗传性乳腺癌和卵巢癌，成为hrd中的热门研究对象。
尽管hrd通过增加基因组的不稳定性加速致癌，但基因组不稳定性仅在一定范围内有利于癌症的发展，超过该水平的基因组不稳定性将损害癌症的发展。许多抗癌药物（如铂类）或放射线治疗肿瘤都是通过诱导肿瘤细胞的dna损伤来达到治疗目的。
肿瘤细胞可以识别损伤的dna，并激活自身的修复机制进行修复，从而对抗癌药物产生耐药。因此，利用特定的药物阻断dna的修复通路，可以增加抗肿瘤药物的细胞毒性，逆转药物耐受，提高治疗效果。这就是药物阻断修复通路在已有hrd的肿瘤细胞内引起的合成致死现象。
合成致死描述了一种情况，即可以容忍失去一种基因产物，但失去两种基因产物会导致生物体致死。例如，在双链dna修复过程中，可以容忍一条通路的损失，然而备用通路同时损失则是毁灭性的。
利用这一原理，parp抑制剂通过干扰细胞修复单链dna的能力，与hrd相结合引起的合成致死性，为hrd患者的化疗提供了一种有效且立即可用的治疗替代方案。多项研究表明parp抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名lynparza）在一系列涉及brca1和brca2突变的临床试验中显示出显著疗效。因此，lynparza于2014年12月被美国食品药品监督管理局（fda）批准上市，后在携带brca1或brca2突变的卵巢癌和乳腺癌治疗中得到广泛应用。目前，lynparza适用于接受多线化疗的晚期生殖系brca突变卵巢癌患者的单药治疗。
既然已知存在hrd时，parp抑制剂会对肿瘤细胞达到更好的致死效果。那么，识别哪些肿瘤患者存在hrd就成了大家的重点。
目前hrd可以通过两种途径进行检测。一种方法是测试参与hr修复途径的突变。hrd的预测标志物包括生殖系brca1、brca2、rad51等hr基因突变。
另一种方法则是通过全外显子组测序（wes）来计算hrd水平，评估基因不稳定性。用于确定hrd评分的3个因素分别为：基因组杂合性缺失(loh)、端粒等位基因不平衡(tai)和大片段迁移(lst)。
loh是指基因的正常拷贝由于其染色体的大部分丢失而丢失，从而导致基因组处杂合性缺失（loh）。研究表明，brca1、brca2缺陷的样本具有更高的hrd-loh分数，因此，该测量可能是评估同源重组缺陷的可靠工具。
tai是指端粒区域的等位基因数量不均匀。端粒区域是位于染色体末端的重复核苷酸序列，作为dna链的保护帽，防止dna复制过程中功能基因的丢失。据报道，扩展到该区域的等位基因失衡是卵巢癌dna修复缺陷的迹象。
lst被定义为染色体发生大于10mb的片段断裂。大片段染色体断裂通常由非同源末端连接引入，这是dna修复过程的备用途径，表明同源重组修复缺陷。
hrd作为一种新的生物标志物，在肿瘤的个体化治疗中发挥巨大的作用。由于hrd细胞对parp抑制剂的敏感性，hrd的检测在肿瘤患者的用药指导及预后监测中至关重要。
